Krebstherapie: Checkpoint-Inhibitoren lösen die Bremse

Krebszellen können die Immunabwehr ausbremsen. Checkpoint-Inhibitoren lösen diese Bremse – manchmal jedoch mit unerwünschten Folgen.

In manchen Tumoren wimmelt es von Immunzellen. Doch statt anzugreifen, verharren die Zellen untätig im Gewebe und lassen den Krebs gewähren. Der Grund: Die Krebszellen senden Signale aus, die den Immunangriff zum Stillstand bringen. Dieses Problem sollen Checkpoint-Inhibitoren lösen – neue Medikamente, die das Immunsystem wieder in Gang setzen.

Checkpoint-Inhibitor

Die Forscher James Allison und Tasuku Honjo waren wesentlich an der Entwicklung von Checkpoint-Inhibitoren beteiligt. Für ihre Arbeit wurden sie im Jahr 2018 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet.

In der Medizin sind die Checkpoint-Inhibitoren seit 2011 im Einsatz. Der Wirkstoff Ipilimumab (Handelsname Yervoy) hatte zuvor seine Wirk­samkeit in einer Studie demonstriert, an der fast 700 Patienten mit fortgeschrittenem schwarzen Hautkrebs teilnahmen1. Konventionelle Therapien konnten diesen Patienten nicht mehr helfen, doch die Gabe von Ipilimumab erhöhte die mittlere Überlebenszeit deutlich. Der Anstieg betrug zwar nur etwas mehr als 3 Monate (von 6,4 auf 10 Monate), doch für eine Krebserkrankung im Endstadium ist das ein beachtlicher Erfolg.

Checkpoints bremsen das Immunsystem

Ipilimumab ist so wirksam, weil er einen wichtigen Signalweg des Immun­systems unterbricht. Sein Ziel ist ein Oberflächenmolekül mit Namen CTLA-4, das auf vielen Immunzellen zu finden ist. CTLA-4 verhindert, dass das Immunsystem zu stark aktiviert wird und dabei gesundes Gewebe zerstört – es wird daher als Kontrollpunkt oder Checkpoint bezeichnet. Krebszellen haben gelernt, diesen Signalweg für ihre Zwecke zu nutzen; Forscher bezeichnen dies als Immunevasion. Die Immunevasion ist einer der Gründe, warum die Immunabwehr manchen Tumoren gegenüber machtlos ist.

Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab verhindern, dass der Krebs das Immunsystem abschalten kann. Die Immunzellen, die oft schon in großer Zahl vorhanden sind, werden wieder aktiv und attackieren den Tumor. Dennoch ist Ipilimumab kein Wundermittel. Oft reagiert nur etwa ein Viertel der Patienten auf die Behandlung1. Und ob es auch bei einer Erstbehandlung – und nicht nur bei fast hoffnungslosen Fällen – besser als eine Standardtherapie wirkt, ist laut dem unabhängigen IQWiG-Institut weiterhin fraglich2.

Dazu kommt ein weiteres großes Problem – die Nebenwirkungen. Ein Immun­system, dessen Bremsen gelöst wird, richtet sich oftmals auch gegen den eigenen Körper. So zeigte die Studie von 2010, dass viele Patienten unter Entzündungen litten, die durch die fehlgeleitete Immunantwort ausgelöst wurden. Bei 15 % waren die Folgen sogar schwer bis lebens­bedrohlich. Meist lösten sich Entzündungen schnell wieder auf, aber dennoch waren 14 Todesfälle auf Ipilimumab zurückzuführen; in sieben Fällen war eindeutig eine unkontrollierte Immunreaktion die Ursache. Manche Krebsärzte verzichten daher lieber auf die Anwendung von Ipilimumab3.

Weniger Nebenwirkungen mit PD-1?

Die jüngsten Hoffnungen ruhen daher auf Checkpoint-Inhibitoren, die an dem Oberflächenmolekül PD-1 ansetzen. Ähnlich wie CTLA-4 wirkt PD-1 wie eine Bremse auf das Immunsystem. Die Hemmung des PD-1-Signalwegs fördert ebenfalls die Bekämpfung von Krebs, scheint aber etwas weniger gefährliche Nebenwirkungen zu haben.

Eine größere Studie aus dem Jahr 2012 mit dem PD-1-Hemmer Nivolumab verlief ermutigend4. Etwa ein Viertel der Patienten mit fortgeschrittenem Hautkrebs und ein Fünftel der Patienten mit Nierenkrebs sprach auf die Behandlung an. Ähnlich wie bei Ipilimumab litten 14 % der Patienten über schwere Nebenwirkungen, doch Nivolumab löste nur drei Todesfällen unter den knapp 300 Teilnehmern aus – prozentual etwa halb so viele wie durch Ipilimumab. Weitere Studien bei Nierenkrebs und Blasenkrebs kamen zu ähnlichen Ergebnissen5.

Nivolumab ist bereits in Japan für die Behandlung von Hautkrebs zugelassen, der vergleichbare Pembrolizumab ist in den USA erhältlich. In Europa wurde die Zulassung von Nivolumab erst kürzlich beantragt6. Zusätzlich sind noch mindestens drei weitere Wirkstoffe, die den PD-1-Signalweg hemmen, in einer fortgeschrittenen Phase der Entwicklung.

100 000 Euro pro Behandlung

Allerdings sind Checkpoint-Inhibitoren durch ihre hohe Kosten in die Kritik geraten. Bei der Einführung in Deutschland kostete eine Therapie mit Ipilimumab etwa 100 000 Euro7, und in Japan kostet die jährliche Behandlung mit Nivolumab über 140 000 US-Dollar8. Es ist auch noch unklar, ob eine einmalige Therapie ausreicht oder ob die Checkpoint-Inhibitoren lebenslang genommen werden müssen. Dies würde die Kosten zusätzlich in die Höhe treiben.

Trotz vieler offener Fragen glauben viele Experten, dass die Checkpoint-Inhibitoren bald eine wichtige Rolle in der Krebstherapie spielen werden. Vor allem in Kombination mit anderen Therapien könnte sich ihre Wirksamkeit noch deutlich steigern lassen. Die Entwicklung der Checkpoint-Inhibitoren steht erst am Anfang – weitere Durchbrüche sind nicht ausgeschlossen.