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Zolgensma - Gentherapie gegen spinale Muskelatrophie

Die Gentherapie Zolgensma bremst den Muskelschwund bei der spinalen Muskelatrophie (SMA). In ersten Studien verbesserte sie die motorische Entwicklung und verlängerte das Leben der Betroffenen.

Zolgensma

Ein Adenovirus transportiert eine korrekte Version des Gens SMN1 in Motoneuronen

Die spinale Muskelatrophie ist eine Erbkrankheit, die bereits im Kleinkindalter zum Tod führen kann. Zu den wenigen Behandlungsmöglichkeiten gehört eine Gentherapie des Schweizer Pharmakonzerns Novartis. Mit einem Preis von 2,1 Millionen US-Dollar gilt Zolgensma das teuerste Medikament der Welt.

Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde hat Zolgensma im Mai 2019 für den US-Markt zugelassen. Im Mai 2020 erteilte auch die europäische Arzneimittelbehörde EMA die Zulassung für die Europäische Union. Die Gentherapie ist seit Juli 2020 in Deutschland verfügbar, noch scheinen aber nicht alle Krankenkassen die Kosten zu übernehmen12.

Die Krankheit - Verfall der Motoneuronen

Auslöser der spinalen Muskelatrophie (SMA) ist ein erblicher Defekt in dem Gen SMN1. Erbt ein Kind defekte Genkopien von beiden Elternteilen, können spezialisierte Nervenzellen im Rückenmark nur kurzzeitig überleben1. Diese Motoneuronen leiten Impulse aus dem Gehirn an zahlreiche Muskeln im ganzen Körper weiter. Fehlen diese Impulse, können sich auch die Muskeln nicht richtig entwickeln.

Die SMA wird in vier Typen unterteilt, je nachdem welche Meilensteine der motorischen Entwicklung die betroffenen Kinder erreichen. Bei der schwersten Verlaufsform, dem Typ I, sterben die Kinder meist innerhalb der ersten zwei Lebensjahre an Atemschwäche.

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Seit 2017 stellt die US-Firma Biogen mit Spinraza ein Medikament zur Verfügung, das den Muskelschwund deutlich vermindern kann. Es muss alle vier Monate in die Rückenmarksflüssigkeit injiziert werden, die Therapiekosten können jährlich bis zu 500 000 Euro betragen.

Der Nutzen - verbesserte motorische Entwicklung

Die Erkenntnisse über den Nutzen von Zolgensma basieren vor allem auf einer kleinen Studie mit 15 Kindern, die an SMA Typ I leiden. Verglichen mit unbehandelten Kindern waren deren bisherige Entwicklung beeindruckend2: Von 12 Kindern, die die höchste Dosis erhalten haben, erlangten 11 die Kopfkontrolle und 10 können selbständig sitzen. 24 Monate nach der Behandlung waren alle noch am Leben.

Vorläufige Daten einer weiteren Studie mit SMA Typ I Patienten, die im Oktober 2017 startete, zeigen ähnliche Resultate3. Verlässliche Resultate für Patienten mit SMA Typ 2 und Typ 3 liegen noch nicht vor.

Die bisherigen Daten deuten an, dass der Nutzen von Zolgensma und Spinraza vergleichbar ist4. Möglich wäre in Zukunft auch eine Kombination der beiden Therapien: Bereits jetzt werden mindestens sieben der Zolgensma-Patienten mit Spinraza weiterbehandelt5.

Die Therapie - Einschleusen des Gens SMN1

Die Gentherapie Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) schleust eine funktionsfähige Variante des Gens SMN1 in Körperzellen ein. Dazu wird das Gen in eine spezialisierte Genfähre verpackt, einen adenoviralen Vektor. Das Ziel der Genfähren sind die Motoneuronen des Rückenmarks, die das Gen SMN1 für ihr Überleben und das Aufrechterhalten ihrer Funktion benötigen.

Zolgensma wird nur einmalig verabreicht. Es wird über eine Vene im Arm oder Bein direkt in die Blutbahn eingebracht und gelangt von dort in das Rückenmark.

Die Nebenwirkungen - verhältnismäßig gering

Bislang blieben die Nebenwirkungen von Zolgensma, verglichen mit der Schwere der Erkrankung, in einem vertretbaren Rahmen. Manche Patienten zeigen einen erhöhten Spiegel an Transaminasen im Blut sowie eine Verringerung der Thrombozyten-Zahlen, beides legt sich aber schnell wieder und hat keine langfristigen Folgen.

Ein Patient verstarb nach der Behandlung durch Atemversagen, ein Zusammenhang mit der Therapie erscheint jedoch unwahrscheinlich3. Ein zweiter Patient verstarb im April 2019, aber auch dieser Tod steht wohl nicht in Zusammenhang mit Zolgensma8.

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Die Entwicklung - Daten von Tierversuchen manipuliert

Entwickelt wurde die Zolgensma ursprünglich vom Arzt Brian Kasper am Nationswide Children Hospital in Columbus, Ohio. Finanziert wurde die Forschung zu einem beträchtlichen Teil von einer gemeinnützigen Stiftung, die die Eltern eines an SMA verstorbenen Kindes gegründet hatten10.

Im Jahr 2013 übertrug das Krankenhaus die Rechte an der Gentherapie an die US-Firma AveXis, die sich seit der Gründung im Jahr 2010 auf Gentherapien spezialisiert hat. Im Jahr 2018 übernahm der Schweizer Pharma-Riese Novartis die Firma für einen Preis von 8,7 Milliarden US-Dollar.

In den USA wurde Zolgensma im Mai 2019 zugelassen, die Europäischen Union folgte fast genau ein Jahr später. Da bislang allerdings nur wenige Patienten behandelt wurden, sollen in Deutschland weitere Daten erhoben werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie besser beurteilen zu können11.

Kurz nach der US-Zulassung wurde bekannt, dass Wissenschaftler Daten aus Tierversuchen manipuliert hatten. Novartis hatte den Herstellungsprozess von Zolgensma verändert, die Versuche sollten den Vergleich beider Produkte ermöglichen. Laut der US-Arzneimittelbehörde hat diese Manipulation aber keine Auswirkungen auf die Sicherheit und die Wirksamkeit des zugelassenen Medikaments7.

Die Kosten - 2,1 Millionen US-Dollar

In den USA kostet Zolgensma 2,125 Millionen US-Dollar, verteilt über einen Zeitraum von fünf Jahren5. Nach Berechnungen des unabhängigen US-Instituts ICER liegt der Preis damit an der oberen Grenze dessen, was als gerechtfertigt und kosteneffizient gelten kann6.

In Europa verlangt Novartis für eine Behandlung mit Zolgensma fast zwei Millionen Euro. Sollte sich die Gentherapie als unwirksam erweisen, werden die Kosten wohl zumindest teilweise rückerstattet9. In Einzelfällen haben deutschen Krankenkassen aber wohl die Übernahme der Kosten verweigert und auf einer Behandlung mit dem Konkurrenzprodukt Spinraza bestanden 12.

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1 Initiative SMA, Krankheitsbild - Initiative Forschung und Therapie für die Spinale Muskelatrophie,, abgerufen April 2019 (Link)
2 Zolgensma (AVXS-101), SMA News Today, abgerufen April 2019 (Link)
3 AveXis data reinforce effectiveness of Zolgensma® in treating spinal muscular atrophy (SMA) Type 1, Presseimitteilung Novartis, 16. April 2019 (Link)
alle Referenzen anzeigen 4 N. Grover, New Zolgensma data suggest comparable efficacy to Spinraza, Endpoints, 6. Mai 2019 (Link)
5 A. Feuerstein, At $2.1 million, newly approved Novartis gene therapy will be world’s most expensive drug, STAT News, 24. Mai 2019 (Link)
6 Institute for Clinical and Economic Review (ICER), ICER Comments on the FDA Approval of Zolgensma for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy, Pressemitteilung, 24. Mai 2019 (Link)
7 N. Pagliarulo, Novartis used manipulated data in winning Zolgensma approval, FDA says, BioPharmaDive, 6. August 2019 (Link)
8 A. Tong, Zolgensma didn't cause an infant death, AveXis execs say as they spotlight long-term data, Endpoints News, 19. September 2019 (Link)
9 Spinale Muskelatrophie: Gentherapie Zolgensma ab 1. Juli auf dem deutschen Markt, Ärzteblatt, Juni 2020 (Link)
10 Grill und Kempmann, Zolgensma - Wie das teuerste Medikament der Welt entstand, tagesschau.de, Mai 2020 (Link)
11 Zolgensma: G-BA konkretisiert Verfahren zu anwendungs­begleitender Datenerhebung, Deutsches Ärzteblatt, Juli 2020 (Link)
12 Grill und Kempmann, Kasse verweigert Zahlung: Kein Zolgensma für Valeria , tagesschau.de, November 2020 (Link)

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Kurz und knapp

  • bei der spinale Muskelatrophie führt das Absterben von Motoneuronen ab zu einem Muskelschwund
  • die Gentherapie Zolgensma schleust das Gen SMN1 in Motoneuronen ein und verlängert deren Überleben
  • in einer ersten kleinen Studie überlebten Kinder mit SMA Typ I länger und zeigten eine verbesserte motorische Entwicklung
  • mögliche Nebenwirkungen sind ein Transaminasen-Anstieg und ein Mangel an Thrombozyten, beides nur vorübergehen
  • in den USA wurde Zolgensma im Mai 2019 zugelassen
  • der Preis liegt bei 2,1 Millionen US-Dollar
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