Zolgensma – Gentherapie gegen spinale Muskelatrophie

Die Gentherapie Zolgensma bremst den Muskelschwund bei der spinalen Muskelatrophie. Sie verbessert die motorische Entwicklung und verlängert das Leben der Betroffenen.

Zolgensma

Die spinale Muskelatrophie ist eine vererbbare Erkrankung, die zu einer fortschreitenden Schwäche der Muskeln führt. Unbehandelt kann sie in schweren Fällen bereits im Kleinkindalter zum Tod führen.

Zu den wenigen Behandlungsmöglichkeiten gehört die Gentherapie Zolgensma des Schweizer Pharmakonzerns Novartis. Die Therapie schleust ein funktionsfähiges SMN1-Gen in Nervenzellen ein, die für die Kontrolle der Muskelbewegungen zuständig sind.

Zolgensma ist seit 2019 in den USA und seit 2020 in der Europäischen Union zugelassen1. Im November 2025 erhielt eine Variante von Zolgensma unter dem Namen Itvisma in den USA die Zulassung2.

Inhalte

• Krankheit
• Nutzen
• Therapie
• Nebenwirkungen
• Alternativen
• Entwicklung
• Kosten

Die Krankheit – Verfall der Motoneuronen

Was ist die Ursache der SMA?

Auslöser der spinalen Muskelatrophie (SMA) ist ein erblicher Defekt im Gen SMN1. Dieses Gen ist wichtig für die Funktion spezialisierter Nervenzellen im Rückenmark. Bei gesunden Menschen leiten diese Motoneuronen Impulse aus dem Gehirn an die Muskeln im ganzen Körper weiter.

Erbt ein Kind von beiden Elternteilen jeweils eine defekte Kopie des SMN1-Gens, können die Motoneuronen ihre Funktion nicht mehr vollständig erfüllen3. Die Nervenimpulse aus dem Gehirn gelangen dann nicht mehr zu den Muskeln des Körpers. Ohne diese Impulse können sich die Muskeln jedoch nicht richtig entwickeln.

Neben dem SMN1-Gen gibt es im Erbgut noch eine oder mehrere Kopien des SMN2-Gens. Sind mehr als drei Kopien vorhanden, kann dieses Gen den Verlauf der SMA teilweise deutlich abmildern.

Welche Typen von SMA gibt es?

Die SMA wird in der Fachwelt häufig in vier Typen unterteilt. Bei dieser Einteilung wird berücksichtigt, in welchem Alter die ersten Symptome auftreten und wie stark die motorischen Einschränkungen sind. Die Übergänge zwischen den Typen sind allerdings fließend, es handelt sich dabei nicht um klar unterscheidbare Krankheitsformen.

Die schwerste Verlaufsform wird als SMA Typ 1 oder früh-infantile SMA bezeichnet (siehe unten). Kinder mit SMA Typ 2 erlangen nur mithilfe von Medikamenten die Gehfähigkeit. Der Verlauf der Typen 3 und 4 ist vergleichsweise mild.

Welche Folgen hat die früh-infantile SMA?

Die früh-infantile SMA verursacht eine schwere Muskelschwäche, die lebenswichtige Funktionen beeinträchtigen kann. Die Schwäche zeigt sich bereits in den ersten Lebensmonaten und verschlechtert sich anschließend kontinuierlich. Ohne Behandlung sterben die betroffenen Kinder in der Regel innerhalb der ersten zwei Lebensjahre an Atemschwäche.

Folgende Symptome können auftreten:

• fehlende Kopfkontrolle, keine selbständige Sitzfähigkeit
• Anheben der Arme und Beine kaum möglich
• Schlucken und Nahrungsaufnahme sind erschwert
• Schwäche der Atemmuskulatur

Der Nutzen – verbesserte motorische Entwicklung

Kinder bis 2 Jahre

Die ersten Erkenntnisse über den Nutzen von Zolgensma lieferte eine kleine Studie mit 15 Kindern, die an SMA Typ I litten. Im Vergleich zu unbehandelten Kindern war deren Entwicklung beeindruckend4: Von 12 Kindern, die die höchste Dosis erhalten hatten, erlangten 11 die Kopfkontrolle und 10 konnten selbständig sitzen. 24 Monate nach der Behandlung waren alle Kinder noch am Leben.

Diese Ergebnisse konnten in zwei weiteren Studien bestätigt werden: Die eine präsentierte vorläufige Daten von 22 SMA Typ I Patienten5, die andere Beobachtungsdaten von 76 Patienten6 mit SMA Typ 1 und Typ 2. Verlässliche Resultate für Patienten mit SMA Typ 3 liegen noch nicht vor.

Die bisherigen Studien deuten jedoch an, dass Zolgensma im Vergleich zu Spinraza keinen Zusatznutzen liefert7 Eine Kombination der beiden Therapien ist möglich: Schon seit längerem werden Zolgensma-Patienten mit Spinraza weiterbehandelt8.

Kinder ab 2 Jahre

Itvisma ist eine Variante von Zolgensma, die für die Behandlung milderer Formen der SMA vorgesehen ist. In einer Studie mit 126 Teilnehmern im Alter von 2 bis 18 Jahren konnte Itvisma die Bewegungsfähigkeit der Behandelten spürbar verbessern. Die Nebenwirkungen blieben im erwarteten Rahmen9.

Die Therapie – Einschleusen des Gens SMN1

Wie wird Zolgensma angewendet?

Die Gentherapie Zolgensma (onasemnogen abeparvovec) nutzt spezialisierte Genfähren, die adeno-assoziierten viralen Vektoren. Diese schleusen eine funktionsfähige Variante des Gens SMN1 in Körperzellen ein. Die Genfähren werden als Tropfinfusion in eine Vene verabreicht und gelangen von dort in das Rückenmark.

Zolgensma darf nur einmal angewendet werden. Vor und nach der Anwendung können Leber- und Bluttests dabei helfen, mögliche Nebenwirkungen rechtzeitig zu erkennen. Zur Vorbeugung werden häufig Kortikosteroide verabreicht.

Wie wirkt Zolgensma?

Die Genfähren mit dem korrekten SMN1-Gen dringen bevorzugt in die Motoneuronen des Rückenmarks ein. In der Regel bauen sie sich nicht direkt in das Erbgut ein, sondern verbleiben als eigenständige Strukturen (Episomen) im Zellkern.

Die Motoneuronen können daraufhin das SMN1-Protein erzeugen, das sie für ihre natürliche Funktion benötigen. Dadurch sind die Zellen wieder in der Lage, Nervensignale an die Muskeln zu senden und deren Aktivität und Entwicklung zu steuern.

Wer darf Zolgensma erhalten?

In der EU ist Zolgensma für Kinder zugelassen, bei denen die schwerste Form von SMA (Typ 1 bzw. früh-infantil) diagnostiziert wurde. Alternativ genügt auch die Diagnose, dass ein Defekt in beiden SMN1-Genen vorliegt und höchstens 3 Kopien des SMN2-Gens vorhanden sind.

Praktisch bedeutet dies, dass vor allem Kinder bis zu zwei Jahren behandelt werden2.

Wie unterscheidet sich Zolgensma von Itvisma?

In den USA ist seit November 2025 eine Variante der Gentherapie unter dem Namen Itvisma zugelassen. Sie nutzt den gleichen Wirkstoff wie Zolgensma, wird jedoch in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit eingespritzt. Zudem wird die Dosis nicht an das Körpergewicht angepasst.

Itvisma wurde vor allem für die Behandlung von Kindern über 2 Jahren und Erwachsenen entwickelt2.

Die Nebenwirkungen – in seltenen Fällen schweres Leberversagen

Angesichts der Schwere der Erkrankung blieben die Nebenwirkungen von Zolgensma bislang meist in einem vertretbaren Rahmen. Einige Patienten weisen anfangs einen erhöhten Transaminase-Spiegel im Blut auf, was auf eine Belastung der Leber hindeutet. Bei anderen Patienten nimmt die Zahl der Thrombozyten im Blut ab. In der Regel legen sich beide Nebenwirkungen schnell und haben keine langfristigen Folgen.

Im August 2022 wurde jedoch bekannt, dass zwei Patienten in Russland und Kasachstan nach der Behandlung mit Zolgensma verstarben10. Als Ursache gilt ein akutes Leberversagen, das möglicherweise durch die eingesetzte Genfähre ausgelöst wurde. Laut dem Hersteller bleibt das Nutzen-Risiko-Profil von Zolgensma weiterhin günstig: Zu diesem Zeitpunkt hatten bereits 2.300 Kinder eine Therapie mit Zolgensma erhalten, weshalb das akute Leberversagen als seltene Nebenwirkung eingestuft wird.

Die Alternativen – Spinraza und Evrysdi

Seit 2017 stellt die US-Firma Biogen mit Spinraza (Wirkstoff Nusinersen) ein Medikament zur Verfügung, das den Muskelschwund deutlich vermindern kann. Es muss alle vier Monate in die Rückenmarksflüssigkeit injiziert werden. Die Therapiekosten betragen im ersten Jahr 750 000 Euro und in den Folgejahren 375 000 Euro6.

In den USA ist seit 2020 das Medikament Evrysdi (Wirkstoff Risdiplam) zugelassen. Das Produkt des Schweizer Konzerns Roche wird als Tablette eingenommen werden und kostet je nach Körpergröße jährlich zwischen 100 000 und 340 000 US-Dollar11.

Das unabhängige IQWiG veröffentlichte im August 2021 eine frühe Nutzenbewertung: Es fand keinen Nachweis, dass der Einsatz von Zolgensma einen Vorteil gegenüber Spinraza bietet7,12. Allerdings blieben wichtige Fragen unbeantwortet, da noch keine geeigneten Daten vorlagen.

Die Entwicklung – finanziert aus öffentlichen Geldern

Entwickelt wurde die Zolgensma ursprünglich vom Arzt Brian Kasper am Nationswide Children Hospital in Columbus, Ohio. Finanziert wurde die Forschung vor allem durch öffentliche Gelder. Die erste Studie wurde zu durch eine gemeinnützigen Stiftung ermöglicht, die die Eltern eines an SMA leidenden Kindes gegründet hatten. Das Kind verstarb jedoch, ohne jemals die Gentherapie erhalten zu haben13.

Im Jahr 2013 übertrug das Krankenhaus die Rechte an der Gentherapie an die US-Firma AveXis, die sich seit ihrer Gründung 2010 auf Gentherapien spezialisiert hat. Im Jahr 2018 übernahm der Schweizer Pharma-Riese Novartis die Firma für einen Preis von 8,7 Milliarden US-Dollar. Brian Kaspar und die Investoren strichen dabei Gewinne in dreistelliger Millionenhöhe ein. Die Stiftung, die die erste Studie finanziert hatte, ging hingegen leer aus13.

In den USA wurde Zolgensma im Mai 2019 zugelassen, die Europäischen Union folgte fast genau ein Jahr später. In Deutschland sollen allerdings weitere Daten erhoben werden, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie besser beurteilen zu können.

Nach der US-Zulassung wurden zwei Fälle bekannt, in denen Wissenschaftler Daten aus Tierversuchen manipuliert hatten. Im ersten Fall hatte Novartis den Herstellungsprozess von Zolgensma verändert, aber dazu nicht die korrekten Vergleichsdaten geliefert. Laut der US-Arzneimittelbehörde hatte diese Manipulation aber keine Auswirkungen auf die Sicherheit und die Wirksamkeit des zugelassenen Medikaments. Im zweiten Fall wurden in einer Publikation von 2010 die Anzahl und Lebensdauer von Versuchstieren falsch dargestellt14. Auch diese Manipulation hat keinen Einfluss auf die Bewertung des Medikaments.

Die Kosten – 1,7 Millionen Euro

In den USA verlangt Novartis für eine Behandlung mit Zolgensma gut 2,1 Millionen US-Dollar, verteilt über einen Zeitraum von fünf Jahren8. Nach Berechnungen des unabhängigen US-Instituts ICER liegt der Preis an der oberen Grenze dessen, was als gerechtfertigt und kosteneffizient gelten kann15.

In Deutschland kostet eine Behandlung mit Zolgensma etwa 1,7 Millionen Euro16. Sollte sich die Gentherapie als unwirksam erweisen, werden die Kosten wohl zumindest teilweise rückerstattet17.