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Genfähren: Viren ermöglichen die Gentherapie

Ohne Viren keine Gentherapie: Ärzte benötigen sie als Genfähren, um fehlerfreie Gene in Patienten einzuschleusen. Vier harmlose Varianten - virale Vektoren genannt - eignen sich für die Medizin.

Defekte Gene reparieren und schwere Erbkrankheiten heilen - die Gentherapie hat sich ein ehrgeiziges Ziel gesteckt. In den 1980er Jahren entwickelten Forscher das passende Werkzeug: Viren, sonst gefürchtete Krankheitserreger, transportieren funktionsfähige Gene in menschliche Zellen.

Virale Vektoren für die Gentherapie

Nicht jeder Virus eignet sich als Genfähre1, denn eine Gentherapie muss wirksam und sicher zugleich sein. Der Virus sollte daher effizient in menschliche Zellen eindringen, um viele Genkopien zu transportieren und die Wirkung der Therapie zu erhöhen.

Zwei Gruppen von viralen Vektoren

Dabei darf die Genfähre aber keine übermäßige Gefahr für den Patienten darstellen, indem sie etwa Krankheiten oder schädliche Reaktionen auslöst. Diesen Anforderungen werden am ehesten vier Arten von Viren gerecht: Adenoviren, Adeno-assoziierte Viren (AAV)2, Gammaretroviren und Lentiviren3.

Diese Viren lösen normalerweise Krankheiten aus - Erkältung, Krebs und AIDS. Für die Gentherapie werden jedoch nur harmlose Varianten genutzt: Forscher entfernten zuvor die Krankheitsgene, so dass nur noch leere Transport-Vehikel übrig blieben. Mediziner vermeiden daher das Wort 'Virus', sondern verwenden lieber den technischen Begriff 'viraler Vektor'.

Virale Vektoren lassen sich in zwei Gruppen einteilen: Adenoviren und AAV haben nur ein geringes Krebsrisiko, aber sie verschwinden nach einiger Zeit wieder aus dem Körper. Gammaretroviren und Lentiviren hingegen können fast unbegrenzt überdauern - allerdings auf Kosten eines erhöhten Krebsrisikos. Diese Unterschiede rühren von der Art und Weise her, wie die eingeschleusten Gene in der Zelle gelagert werden.

Adenoviren und Adeno-assoziierte Viren - kurzlebig aber sicher

Adenoviren und AAV hingegen erzeugen in menschlichen Körperzelle ein eigenständiges genetisches Element, das Episom2. Das Episom bleibt getrennt vom Erbgut und verhält sich wie ein Fremdkörper, der bei der Zellteilung im menschlichen Körper nicht verdoppelt wird. Es geht daher im Laufe der Zeit verloren, und die Wirkung der Therapien mit Adenoviren und AAV hält meist nur eine begrenzte Zeit an.

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Da diese viralen Vektoren das menschliche Erbgut nicht verändern, ist allerdings auch das Risiko deutlich geringer, dass Krebs entsteht. Sie können also direkt in menschlichen Körper injiziert werden, um in den unterschiedlichsten Organe wirksam zu werden.

Dabei entsteht jedoch eine andere Gefahr: Das menschliche Immunsystem kann in manchen Fällen Adenoviren und AAV erkennen und als mögliche Gefahr bekämpfen. Im besten Fall macht dies die Wirkung der Therapie zunichte, im schlimmsten Fall aber gefährdet eine massive Immunreaktion das Leben des Patienten.

Gammaretroviren und Lentiviren - langlebig aber potenziell gefährlich

Gammaretroviren und Lentiviren nutzen andere Mechanismen. Sie gehören zu den Retroviren und bauen die eingeschleusten Gene direkt in das menschliche Erbgut ein. Sie werden zum festen Bestandteil des Genoms und fortan bei jeder Zellteilung mit kopiert. Die Gene bleiben lebenslang stabil, die Wirkung der Therapien hält fast unbegrenzt an.

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Dies ist jedoch mit einem großen Nachteil verbunden: Beim Einbau in das Genom können Retroviren sogenannte Onkogene anschalten, welche die Entstehung von Krebs begünstigen. Ein Gentherapie mit Retroviren ist wesentlich risikoreicher, und es ist auch schon zu einigen Todesfällen gekommen.

Da das Risiko so hoch ist, werden Retroviren bei der Therapie auch nur außerhalb des Körpers eingesetzt. Sie eignen sich am besten für Zellen, die leicht aufgereinigt und dann wieder transplantiert werden können. In erster Linie sind dies Blutzellen, und die Behandlung von Immunschwächen und die Bekämpfung von Krebs stehen hier im Vordergrund.

Jeder hat seine Berechtigung

Während Adenoviren in den letzten Jahren selten genutzt wurden, sind die anderen viralen Vektoren bereits bei zugelassenen Therapien im Einsatz. Glybera - die erste Gentherapie der westlichen Welt - basiert auf AAV, ebenso wie Luxturna, eine erst vor kurzem zugelassene Therapie für erbliche Erblindung. Strimvelis, eine Gentherapie für die Erbkrankheit ADA-SCID, und Yescarta, die Krebs mit CAR-T-Zellen bekämpft, nutzen Gammaretroviren. Kymriah schließlich, eine weitere CAR-T-Zelltherapie, nutzt Lentiviren.

Je größer die Auswahl, umso besser für die Medizin: Ärzte können je nach Krankheit entscheiden, was für ihre Zwecke am besten geeignet ist. Die Entwicklung ist dabei noch lange nicht am Ende, Forscher suchen weiterhin nach neuen und besseren Varianten. Denn die Qualität der viralen Vektoren ist ein entscheidender Faktor für den Erfolg der Gentherapie.

1 R. Herzog, Two Decades of Clinical Gene Therapy - Success Is Finally Mounting, Discovery Medicine 2010, vol. 9, pp. 105-11 (link)
2 Salganik et al., Adeno-associated Virus as a Mammalian DNA Vector, Microbiol Spectr. August 2015 (link)
3 M. Kay, State-of-the-art gene-based therapies: the road ahead, Nat Rev Gen 2011, vol. 12, pp. 316-28 (link)

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Virale Vektoren für die Gentherapie

Nützliche Krankheitsserreger: Lentiviren und Gammaretroviren schleusen Gene in das menschliche Erbgut ein. Adenoviren und Adeno-assoziierte Viren erzeugen meist ein Episom, das getrennt vom Genom existiert.
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Kurz und knapp

Vier Arten von viralen Vektoren eignen sich für die Gentherapie:

Adenoviren, Adeno-assoziierte Viren

  • das transportierte Gen existiert meist als Episom außerhalb des menschlichen Genoms
  • der Therapieerfolg hält meist nur wenige Jahre
  • das Krebsrisiko ist gering

Gammaretroviren, Lentiviren

  • gehören zu den Retroviren, integrieren daher das transportierte Gen direkt ins menschliche Genom
  • der Therapieerfolg ist langlebig
  • das Krebsrisiko ist höher
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