Der Bote regiert:
Das Genom als RNA-Maschine

In Kürze
Lange Zeit glaubte man, die Erbinformation fährt nur Einbahnstraße - von DNA zu RNA zu Protein. Die RNA war dabei nur kurzlebiger Bote, ohne eigenständige Funktion. Zwar kannte man auch Gene, die nur RNA hervorbringen, und RNA-Moleküle, die sich wie Enzyme verhielten, aber die galten als exotische Ausnahmen. Diese Sichtweise wurde in den letzten Jahren gründlich auf den Kopf gestellt.
Jüngste Forschungen werfen ein neues Licht auf die Rolle der RNA: Sie ist nicht nur passiver Übertrager von Informationen sondern aktiv an der Regulierung der Genaktivität beteiligt.
Die Wende kam mit dem ENCODE Projekt. 2007 untersuchte eine internationale Forschergruppe erstmals systematisch, welcher Anteil des Erbguts abgelesen und in RNA umgeschrieben wird1. Das Ergebnis war eine wissenschaftliche Sensation: Bis zu 94 % des Genoms dienen zur Herstellung von RNA. Dagegen erscheint der Anteil von 1-2 %, der zur Proteinherstellung dient, als verschwindend gering: Das Genom erwies sich als RNA-Maschine2.
Forscher definieren seitdem immer neue Klassen von RNA-Molekülen, die nicht für Proteine codieren (ncRNA)3. Die Vielfalt der ncRNAs kam überraschend: Länge, Stabilität, Funktion und chemische Anhängsel variieren beträchtlich. Über die Funktion dieser neuen RNA-Klassen weiß man hingegen noch wenig. Doch sicher ist, dass zumindest einige von ihnen erheblichen Einfluss auf die Genaktivität haben.
Am meisten Aufsehen erregten kleine RNA-Moleküle, die Micro-(mi)RNAs getauft wurden. Gerade einmal 22 Basen lang, werden sie in einem komplizierten Prozess aus längeren Vorläufern hergestellt. Sie binden an die Boten-RNA (die Informationen für die Proteinherstellung überbringt), lösen so deren Abbau aus und verhindern damit die Produktion von Proteinen. Hunderte von miRNAs sind mittlerweile bekannt, die an der Regulation von tausenden Proteingenen beteiligt sind. Viele Körperprozesse werden mit ihrer Hilfe feinreguliert, und auch bei der Entstehung von Krankheiten wie Krebs sind sie beteiligt4.
DNA und RNA sind Schwestermoleküle mit ähnlicher Zusammensetzung und Struktur, aber doch einigen entscheidenden Unterschieden.

In Kürze

  • bis zu 94 % des Genoms dienen der Herstellung von RNA, aber nur 1-2 % codieren für Proteine
  • Länge, Stabilität und Funktion der nicht-Protein-codierenden (nc)RNAs variieren beträchtlich
  • viele ncRNAS kontrollieren die Aktivität von Protein-Genen

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Sind die RNA-Moleküle länger als 200 Basen, spricht man von lincRNAs. Etwa 3500 sind momentan bekannt, mehr als 200 lincRNAs werden von embryonalen Stammzellen produziert. Und sie erfüllen eine zentrale Funktion: Schaltet man die lincRNAS ab, verlieren die Stammzellen ihre gepriesene Entwicklungsfähigkeit5.
Die längsten Vertreter der neuen RNA-Klassen geben sich nicht mit dem Abschalten einzelner Gene zufrieden: Lange ncRNAs verändern die Struktur der Chromosomen. Dabei wird die DNA chemisch verändert, sie knäult sich zusammen und kann nicht mehr abgelesen werden. Viele Gene werden so auf einen Schlag abgeschaltet6.
Ein spektakuläres Beispiel liefert die Xist-RNA7: Bei weiblichen Zellen sorgt sie dafür, dass eines - und zwar genau eines - der beiden X-Chromosomen vollständig inaktiviert wird. Dadurch wird sichergestellt, dass in weiblichen Zellen die Gene des X-Chromosoms nicht doppelt so aktiv sind wie in männlichen (die sowieso nur eines besitzen). Jedes weibliches Säugetier - auch menschliche Frauen - besteht daher aus einem Mosaik von Zellen, die jeweils ein anderes X-Chromosom verwenden.
Manchmal ist nicht die RNA selber, sondern der Prozess ihrer Herstellung wichtig. So wurde eine ncRNA gefunden, deren Produktion allein die Aktivität eines Proteingens blockierte8. Aber auch der gegenteilige Effekt kann eintreten: Die Herstellung von ncRNA hält große Chromosomen-Bereiche in einem Zustand, der die Aktivität von Proteingenen fördert.
Die Produktion der ncRNAs ist oft auf wenige Gewebe beschränkt. Im Gehirn der Maus kennt man etwa 800 ncRNAs, die nur von bestimmten Zellen oder in besonderen Arealen produziert werden9. Auch im menschlichen Gehirn sind sie aktiv: Die ncRNA HAR1 gehört zu den Molekülen, in denen sich der Mensch am deutlichsten vom Schimpansen unterscheidet2. Vielleicht spielten also ncRNAs auch eine wichtige Rolle bei der Evolution des Menschen.
Viele Forscher glauben, das Leben begann ursprünglich in einer RNA-Welt begann: Nur die RNA kann Informationen speichern und zugleich chemische Reaktionen katalysieren. Nun, wo wir wissen, dass die RNA auch die Aktivität der Gene mit kontrolliert, sollten wir diese Theorie vielleicht aktualisieren: Vielleicht leben wir immer noch in einer RNA-Welt.
1 The ENCODE Project Consortium, Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome..., Nature 2007, vol. 447, pp. 799-816 (link)
2 Amaral et al., The Eukaryotic Genome as an RNA Machine, Science 2008, vol. 319, pp. 1787-9 (link)
3 P. Carninci, The long and short of RNAs, Nature 2009, vol. 457, pp. 974-5 (link)
4 Taft et al., Non-coding RNAs: regulators of disease, J. Pathol. 2010, vol. 220, pp. 126-39 (link)
5 Guttman et al., lincRNAs act in the circuitry controlling pluripotency and differentiation, Nature 2011, vol. 477, pp. 295-305 (link)
6 Mattick et al., RNA regulation of epigenetic processes, Bioessays 2009, vol. 31, pp. 51-9 (link)
7 B. Tanning, X-chromosome inactivation: the molecular basis of silencing, J. Pathol. 2010, vol. 7, pp. 30-4 (link)
8 Martianov et al., Repression of the human dihydrofolate reductase gene by a non-coding interfering transcript, Nature 2007, vol. 445, pp. 666-70 (link)
9 Mercer et al., Specific expression of long noncoding RNAs in the mouse brain, PNAS 2008, vol. 105, pp. 716-21 (link)
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