Genmutationen sind die
Ursache von Erbkrankheiten
- Zehntausend Angriffe auf das Erbgut erleidet jede Körperzelle am Tag. Nicht jeder Schaden an den DNA-Molekülen, den Trägern der Erbinformation, kann behoben werden. Manche Mutationen werden an die Nachkommen weitergegeben - und Ursache für Erbkrankheiten sein.
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Punktmutationen betreffen einzelne DNA-Basen. Deletionen und Triplett-Expansionen verändern größere Genom-Abschnitte.
- Giftstoffe in der Nahrung, aggressive Stoffwechselprodukte und energiereiche UV-Strahlen - sie alle können das Erbgut verändern. Auch die Zellteilung birgt Gefahren: Die Vervielfältigung der DNA ist ein komplizierter Prozess und verläuft nicht immer perfekt.
- Schon der Austausch einer einzelnen Base in der DNA-Sequenz - eine Punktmutation - kann gravierende Folgen haben. Ursache der Sichelzellanämie ist eine Punktmutation, die den Blutfarbstoff Hämoglobin verändert: Er verliert seine Stabilität und neigt zum Verklumpen. Die roten Blutkörperchen verformen sich zu einer Sichel und werden vorzeitig abgebaut - Blutarmut ist die Folge.
- Manche Krankheiten beruhen auf dem Verlust von Genbereichen (in der Fachsprache Deletion genannt). Das Fehlen von drei Basen in der Gensequenz eines Proteins, welches Chlorid über die Außenhülle der Zellen transportiert, verursacht die Mukoviszidose1. Als eine der Folgen sammelt sich in der Lunge zähflüssiger Schleim an, der häufige und schwere Infektionen mit Bakterien begünstigt.
- Hunderte Basen fehlen bei bestimmten Formen der Muskeldystrophie2, eines oft tödlich endenden Abbaus von Muskelgewebe. Die Länge der fehlenden Genabschnitte ist
- variabel, und nicht zwangsläufig führt ein größerer Verlust zu einem schwereren Verlauf der Krankheit: Entscheidend ist die Frage, ob das betroffene Gen wenigstens einen Teil seiner Funktion aufrechterhalten kann.
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Die Forschung steht noch am Anfang, aber copy number variations sind vermutlich an der Entstehung von Erbkrankheiten beteiligt. (Bild: US NLM)
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Mehr zu diesem Thema
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- Punktmutation - Austausch einer einzelnen Base
- Deletion - Verlust von einzelnen Basen bis zu großen Bereichen des Gens
- Triplett-Expansion - Vervielfachung einer Sequenz von drei DNA-Basen
- CNV (copy number variation) - ganze Gene oder größere Genomabschnitte sind vervielfacht
- manche Genmutationen können - falls von Vater und Mutter vererbt - Erbkrankheiten auslösen, sonst aber vor anderen Krankheiten schützen
- Die Vervielfachung einer kurzen DNA-Sequenz ist Auslöser der Chorea Huntington3 (Triplett-Expansion). Eine Folge von drei Basen wiederholt sich im Huntingtin-Gen: 10 bis 30 Wiederholungen sind normal, doch jenseits davon wird die Protein-Herstellung so verändert, dass ungewöhnliche Aggregate in Nervenzellen entstehen4. Dabei wird das Gehirn so schwer geschädigt, das es unweigerlich zum Tode führt.
- Je mehr Triplett-Wiederholungen vorhanden sind, umso früher kann die Krankheit einsetzen und umso schwerer ist der Verlauf. Die Krankheit entsteht auch spontan: Der Vater ist noch gesund, das vererbte Gen weist aber aus ungeklärter Ursache mehr als 35 Wiederholungen auf - als Folge erkrankt das Kind an Chorea Huntington.
- Ganze Abschnitte des Genoms können in unterschiedlicher Kopienzahl vorliegen (so genannte copy number variations oder CNVs5). Tausende oder gar Millionen von Basen fehlen oder haben sich vervielfältigt. Viele Gene können so gleichzeitig betroffen sein, und auch die Regulation von eigentlich intakten Genomabschnitten wird mit beeinträchtigt.
- Diese CNVs sind ein wichtiger Teil unserer genetischen Einzigartigkeit: Zwei menschliche Genome unterscheiden sich in durchschnittlich mehr als 1000 CNVs, das sind fast 1 % der gesamten Sequenz6. CNVs wurden in letzter Zeit auch mit Krankheiten wie Autismus oder Schizophrenie in Verbindung gebracht.
- Manche Erbkrankheiten kommen erstaunlich häufig vor: Im tropischen Afrika erkrankt eines von 250 Neugeborenen an Sichelzellanämie. Unbehandelt bedeutet diese Krankheit den sicheren Tod, meist schon in sehr jungen Jahren - eine Weitervererbung ist damit so gut wie ausgeschlossen. Warum konnte sich die Sichelzellanämie trotzdem so stark ausbreiten? Tödlich verläuft sie nur, wenn das veränderte Gen von beiden Elternteilen vererbt wird. Eine einzelne Kopie ist jedoch ein Segen: Sie schützt vor der Tropenkrankheit Malaria, die jährlich fast eine Million Menschen dahinrafft7. Der Schutz vor Malaria war evolutionär also vorteilhafter als der Tod vieler Kinder.
- Erst kürzlich entdeckten Forscher eine Genvariante, die eine schwere Nierenkrankheit mit verursacht; doch gleichzeitig hilft sie, den Erreger der Schlafkrankheit zu bekämpfen8. Womöglich gilt bei vielen Erbkrankheiten: Für manche sind sie ein Todesurteil, anderen aber retten sie das Leben.
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1 Informationsseite der Mukoviszidose e.V. (link)
2 Informationsseite des Muskeldystrophie-Netzwerk e.V. (link)
3 Informationsseite der Deutschen Huntington Hilfe e.V. (link)
4 Tsu et al., Non-ATG-initiated translation directed by microsatellite expansions, PNAS 2011, vol. 108, pp. 260-5 (link)
5 Henrichsen et al., Human Molecular Genetics 2009, vol. 18, pp. R1-8 (link)
6 Conrad et al., Origins and functional impact of copy number variation in the human genome, Nature 2010, vol. 464, pp. 704-12 (link)
7 Allison, British Medical Journal 1954, vol. 1, pp. 290-4 (link)
8 Genovese et al., Association of Trypanolytic ApoL1 Variants with Kidney Disease in African-Americans, Science 2010, ePub (link)
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