Genmutationen - wie sie Erbkrankheiten auslösen

Tausend Angriffe auf das Erbgut muss jede Körper­zelle am Tag überstehen. Nicht jeder Schaden kann behoben werden - Genmutationen sind die Folge. Werden diese Mutationen vererbt, können sie Ursache für Erb­krankheiten sein.

Arten von Genmutationen

Punktmutationen, Deletionen und Triplett-Expansionen können Erbkrankheiten bedingen
Vielfalt der Genmutationen: Punktmutationen betreffen einzelne DNA-Basen, Deletionen und Triplett-Expansionen verändern größere Genom-Abschnitte.

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Ursache vieler Erbkrankheiten? Copy number variations verändern die Anzahl ganzer Gene im Erbgut. (Bild: US NLM)

Kurz und knapp 

  • Punktmutation - Austausch einer einzelnen Base
  • Deletion - Verlust von einzelnen Basen bis zu großen Bereichen des Gens
  • Triplett-Expansion - Vervielfachung einer Sequenz von drei DNA-Basen
  • CNV (copy number variation) - ganze Gene oder größere Genomabschnitte sind vervielfacht
  • manche Genmutationen können - falls von Vater und Mutter vererbt - Erbkrankheiten auslösen, sonst aber vor anderen Krankheiten schützen
Giftstoffe in der Nahrung, aggressive Stoffwechsel­produkte und energie­reiche UV-Strahlen -all das kann die DNA, den Träger unseres Erbguts, verändern. Auch die Zellteilung birgt Gefahren: Die Verviel­fältigung der DNA ist ein komplizierter Prozess und verläuft nicht immer perfekt.
Mehr als 4000 Krankheiten werden durch vererbte Genmutationen ausgelöst. Diese Erbkrankheiten sind meist selten, da die Betroffen oft nicht lang genug leben, um die Genmutationen weitergeben zu können. Nur wenige Formen sind behandelbar, obwohl die Entwicklung von heilenden Gentherapien in den letzten Jahre Forschritte gemacht hat.

Schutz durch Erbkrankheiten?

Aber manche Erbkrankheiten kommen erstaunlich häufig vor: Im tropischen Afrika erkrankt eines von 250 Neu­geborenen an Sichelzellanämie. Unbehandelt bedeutet dies den sicheren Tod, meist schon in sehr jungen Jahren - eine Weitervererbung ist damit so gut wie ausgeschlossen.
Warum hat sich die Sichelzellanämie trotzdem ausge­breitet? Tödlich verläuft sie nur, wenn die Genmutation von beiden Elternteilen vererbt wird. Eine einzelne Kopie ist jedoch ein Segen: Sie schützt vor Malaria, die jährlich fast eine Million Menschen dahinrafft7. Der Schutz vor Malaria war evolutionär also vorteilhafter als der Tod vieler Kinder.
Erst kürzlich entdeckten Forscher ein weiteres Beispiel: Eine in Afrika verbreitete Genvariante ist eine der Ursachen für eine schwere Nierenkrankheit8. Doch gleichzeitig hilft die Genmutation, den Erreger der Schlafkrankheit zu bekämpfen. Womöglich gilt bei vielen Erbkrankheiten: Für manche sind sie ein Todesurteil, anderen aber retten sie das Leben.

Klassen von Genmutationen

Je nach Art und Ausmaß der Schädigung werden Mutationen in unterschiedliche Klassen eingeteilt: Am häufigsten treten Punktmutationen, Deletionen, Triplett-Expansionen und copy number variations auf.

Punktmutationen

Schon der Austausch einer einzelnen Base in der DNA-Sequenz - eine Punktmutation - kann gravierende Folgen haben. Ursache der Sichelzellanämie ist eine Punkt­mutation, die den Blutfarbstoff Hämoglobin verändert: Er verliert seine Stabilität und neigt zum Verklumpen. Die roten Blut­körperchen verformen sich zu einer Sichel und werden vorzeitig abgebaut - Blutarmut ist die Folge.

Deletionen

Manche Krankheiten beruhen auf dem Verlust von Gen­bereichen (in der Fachsprache Deletion genannt). Das Fehlen von drei Basen in der Gensequenz eines Proteins, welches Chlorid über die Außenhülle der Zellen transportiert, verursacht die Mukoviszidose1. Als eine der Folgen sammelt sich in der Lunge zähflüssiger Schleim an, der häufige und schwere Infektionen mit Bakterien begünstigt.
Hunderte Basen fehlen bei bestimmten Formen der Muskeldystrophie2, eines oft tödlich endenden Abbaus von Muskelgewebe. Die Länge der fehlenden Genabschnitte ist variabel, und nicht zwangsläufig führt ein größerer Verlust zu einem schwereren Verlauf der Krankheit: Entscheidend ist die Frage, ob das betroffene Gen wenigstens einen Teil seiner Funktion aufrechterhalten kann.

Triplett-Expansionen

Die Vervielfachung einer kurzen DNA-Sequenz ist Auslöser der Chorea Huntington3 (Triplett-Expansion). Eine Folge von drei Basen wiederholt sich im Huntingtin-Gen: 10 bis 30 Wiederholungen sind normal, doch jenseits davon wird die Protein-Herstellung so verändert, dass ungewöhnliche Aggregate in Nervenzellen entstehen4. Dabei wird das Gehirn so schwer geschädigt, das es unweigerlich zum Tode führt.
Je mehr Triplett-Wiederholungen vorhanden sind, umso früher kann die Krankheit einsetzen und umso schwerer ist der Verlauf. Die Krankheit entsteht auch spontan: Der Vater ist noch gesund, das vererbte Gen weist aber aus ungeklärter Ursache mehr als 35 Wiederholungen auf - als Folge erkrankt das Kind an Chorea Huntington.

copy number variations

Ganze Abschnitte des Genoms können in unterschiedlicher Kopienzahl vorliegen (so genannte copy number variations oder CNVs5). Tausende oder gar Millionen von Basen fehlen oder haben sich vervielfältigt. Viele Gene können so gleichzeitig betroffen sein, und auch die Regulation von eigentlich intakten Genomabschnitten wird mit beeinträchtigt.
Diese CNVs sind ein wichtiger Teil unserer genetischen Einzigartigkeit: Zwei menschliche Genome unterscheiden sich in durchschnittlich mehr als 1000 CNVs, das sind fast 1 % der gesamten Sequenz6. CNVs wurden in letzter Zeit auch mit Krankheiten wie Autismus oder Schizophrenie in Verbindung gebracht.
Teil 1/2: Genmutationen - Ursache von Erbkrankheiten
Teil 2/2: Assoziationsstudien suchen Krankheits-Gene
1 Informationsseite der Mukoviszidose e.V. (link)
2 Informationsseite des Muskeldystrophie-Netzwerk e.V. (link)
3 Informationsseite der Deutschen Huntington Hilfe e.V. (link)
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