Januar 2018
Dieser Newsletter von wissensschau.de informiert im Abstand von zwei Monaten über jüngste Entwicklungen bei der Gentherapie und den CAR-T-Zellen.

 

Klinische Studien

Genschere erstmals im Menschen getestet

MIT Technology Review

Genscheren öffnen der Gentherapie neue Optionen, konnten sich bislang aber nur im Labor beweisen. Nun fand der erste Test im menschlichen Körper statt. Ziel waren die Leberzellen eines 44-jährigen US-Amerikaners, der an der seltenen Erbkrankheit Morbus Hunter leidet. Ein Defekt im Stoffwechsel lässt viele seiner Körpergewebe anschwellen, ein tödliches Organversagen ist die fast unabwendbare Folge.

Die US-Firma Sangamo entwickelte eine Gentherapie, die ein funktionsfähiges Stoffwechselgen zielgenau im Erbgut platzieren kann. Als Genschere kommt jedoch nicht CRISPR/Cas9 zum Einsatz, sondern die weniger bekannte Zinkfingernuklease. Da der Patient bereits erwachsen ist, besteht nur geringe Aussicht auf Besserung; ein verlangsamtes Fortschreiten der Erkrankung wäre schon ein Erfolg. Letztlich ist die Therapie für Kinder gedacht, doch laut den Bestimmungen müssen die ersten Tests mit Erwachsenen erfolgen.

Große Hoffnung bei Hämophilie

New England Journal of Medicine

Hämophilie ist kein Todesurteil mehr, aber weiterhin eine schwere Belastung für die Betroffenen - die notwendigen Enzym-Ersatztherapien sind zudem extrem teuer. Deutliche Verbesserungen haben hier zwei neue Studien erzielt: Die Patienten können auf die Infusion von künstlichen Gerinnungsfaktoren weitgehend verzichten, spontanen Blutungen traten dennoch fast überhaupt nicht mehr auf.

Die kalifornische Firma BioMarin entwickelte eine Gentherapie für die Variante Hämophilie A, während eine Kooperation zwischen der US-Firma Spark und dem Pharmariesen Pfizer sich mit der selteneren Hämophilie B beschäftigte. Beide Studien waren mit höchstens zehn Teilnehmern noch sehr klein, höhere Patientenzahlen und Langzeitbeobachtungen bleiben daher unerlässlich. Dennoch ist die Hoffnung groß, dass Gentherapien für Hämophilie nun in Reichweite sind.

Mit doppelter Wucht: CAR-T-Zellen mit zwei Zielen

Xconomy

Am Anfang einer Therapie sind CAR-T-Zellen fast immer erfolgreich, doch der Krebs kehrt häufig nach einigen Monaten zurück. Dies passiert etwa, wenn Krebszellen ihre Tarnung verstärken. Das Protein CD19 ist der wichtigste Marker, über den CAR-T-Zellen eine akute lymphatische Leukämie erkennen: Entfernen Krebszellen das CD19 von ihrer Oberfläche, sind sie vor Angriffen geschützt.

Diese Tarnung verliert jedoch ihre Wirkung, wenn sich den CAR-T-Zellen ein zusätzliches Ziel bietet. Forscher am Seattle Children's Hospital testen eine Therapie, bei der die CAR-T-Zellen neben CD19 auch das Oberflächenprotein CD22 erkennen. Der doppelte Angriff soll den Krebszellen das Entkommen erschweren. Ob dieser Ansatz erfolgreich ist, wird sich in den nächsten 18 Monaten an 33 Kindern und jungen Erwachsenen erweisen.

Längeres Überleben bei Spinaler Muskelatrophie

New England Journal of Medicine

Die Erbkrankheit Spinale Muskelatrophie hat katastrophale Auswirkungen auf die Muskulatur: Bei einem schweren Verlauf (Typ 1) verkümmern die motorischen Nervenzellen im Rückenmark. Im Alter von zwei Jahren droht den meisten Kinder der frühzeitige Tod oder eine ständige künstliche Beatmung. Hilfe bietet bislang nur ein sehr teures Medikament, das jedoch nur bei der Hälfte der Betroffenen anschlägt.

Die Firma AveXis aus Chicago fand einen Weg, das fehlende Gen SMN1 mit Hilfe von adeno-assoziierten Viren in den Körper zu transportieren. Alle 15 behandelten Kinder leben noch und sind im Durchschnitt über 26 Monate alt - ohne Behandlung wären die meisten vermutlich bereits verstorben. 11 Kinder können sogar sprechen und kurzzeitig ohne Hilfe sitzen. AveXis hat nun drei weitere Studien gestartet, um die weitere Entwicklung rasch voranzutreiben.

Forschung

Genschere gegen Hörverlust

Nature

Taubheit wird in vielen Fällen vererbt, als Ursache kommen mehr als 100 Genvarianten in Frage. Dazu gehört auch ein überzähliger DNA-Baustein im Gen Tmc1, der zum Verlust der Haarzellen im Innenohr führt. Träger dieser "Beethoven-Mutation" verlieren im Laufe der Pubertät ihr Gehör.

In Mäusen hat diese Genvariante eine ähnliche Wirkung. Forscher der Harvard-Universität schleusten CRISPR/Cas9 in das Innenohr junger Mäuse ein, wo sie zielgerichtet die Beethoven-Mutation ausschaltete. Das Hörvermögen verbesserte sich danach deutlich. Zum Schutz der fehlerfreien Kopie musste die Aktivität von CRISPR/Cas9 jedoch zeitlich begrenzt werden: Vesikel aus Fettmolekülen transportierten daher vorgefertigte, kurzlebige Genscheren in die Zellen. Bis zu ersten Tests im Menschen ist es allerdings noch ein langer Weg.

CAR-T-Zellen gegen AIDS?

PLoS Pathogens

Medikamente können eine HIV-Infektion unterdrücken, aber den Virus nicht vollständig aus dem Körper vertreiben. Forscher suchen daher nach Alternativen, die lebenslang wirksam sind und nicht eine ständige Medikation erfordern. CAR-T-Zellen, die erfolgreich zur Bekämpfung von Krebs verwendet werden, sind eine der möglichen Optionen.

US-amerikanische Forscher haben diesen Ansatz in Affen getestet. Sie statteten Blut-Stammzellen mit einem Rezeptor aus, der HIV-Proteine auf der Oberfläche von infizierten Körperzellen erkennt. Die Infektion mit einem künstlichen Virus (teils menschliches HIV, teils SIV vom Affen) löste die Entwicklung von CAR-T-Zellen aus, die den Erreger wirksam in Schach hielten. Über zwei Jahre überlebten die schützenden Zellen in den Tieren, Nebenwirkungen wurden nicht festgestellt. Das Ergebnis ist jedoch mit Vorsicht zu betrachten: Erkenntnisse aus Affen sind oft schwer auf den Menschen übertragbar.

Industrie

USA genehmigt erstmals Gentherapie für Erbkrankheit

STAT

In den USA sind bereits zwei Gentherapien auf dem Markt, die sich gegen Krebs richten. Nun hat die US-Arzneimittelbehörde erstmals eine Gentherapie für eine Erbkrankheit zugelassen. Luxturna hilft Patienten mit einer Mutation in dem Gen RPE65, denen die schrittweise Erblindung droht. Die Therapie verbessert das Dunkelsehen und erleichtert die räumliche Orientierung, von einer vollständige Heilung ist sie aber weit entfernt.

Und wie so oft, sorgt erst einmal der Preis für Diskussionen. 850 000 US-Dollar soll Luxturna kosten, sie gehört damit zu den teuersten Therapien der Welt. Patientenvereinigungen reagierten empört, ein unabhängiges Institut hat den Preis sogar als bis zu vierfach überhöht gebrandmarkt. Der Hersteller Spark Therapeutics zeigt Entgegenkommen: Ein erfolgsabhängiger Preis sowie die Aussicht auf Ratenzahlung sollen die finanziellen Folgen abfedern. Ob dies die Kritiker besänftigt, bleibt abzuwarten.

Deutsche Firma entwickelt Vektor gegen Erblindung

SIRION Biotech

Gentherapien sorgen für reichlich Schlagzeilen, aber wo bleiben die Erfolgsmeldungen aus Deutschland? Die Firma SIRION Biotech aus Martinsried, spezialisiert auf die Herstellung viraler Vektoren, hat nun ihre Bemühungen intensiviert. In einer Kooperation mit der Firma Acucela, ein Tochterunternehmen der japanischen Kubota Holding, werden adeno-assoziierte Vektoren entwickelt, die bei der Retinitis pigmentosa zum Einsatz kommen sollen.

Diese Erbkrankheit löst eine langsam fortschreitende Erblindung aus und wird von über 100 Genmutationen verursacht (die jüngst zugelassene Gentherapie Luxturna zielt auf das Gen RPE65). Bekannte Gentherapie-Experten von deutschen Universitäten werden das Projekt unterstützen.

Medienspiegel

Knappe Viren

New York Times

Das Thema Gentherapie rückt eindeutig in den Fokus der Medien. Das zeigt sich auch daran, dass sogar die altehrwürdige New York Times sich nun um Fragen der Logistik sorgt: Ein ausführlicher Artikel beschreibt, wie der Nachschub an viralen Vektoren ins Stocken gerät. Weltweit können nur wenige Firmen - SIRION Biotech wurde oben erwähnt - veränderte Viren herstellen, und deren Kapazität scheint auf Jahre hinaus ausgebucht. Die Kunden stehen Schlange. Wer einen Blick hinter die Kulissen werfen möchte, wird in diesem Bericht viel Interessantes erfahren.