Zielgerichtete Therapien bei Melanomen

     

Melanome zählen zu den tödlichsten Krebsarten - haben sie erst einmal Metastasen gebildet, sind die Überlebenschancen bislang gering. Doch zielgerichtete Therapien geben neue Hoffnung.

Etwa 20 000 Mensch erkranken jährlich in Deutschland an einem malignen Melanom, auch schwarzer Hautkrebs genannt. Erkennt man es rechtzeitig, sind die Chancen gut - der Tumor lässt sich leicht aus der Haut entfernen. Die Überlebensrate liegt bei über 90 Prozent. Anders sieht es jedoch aus, wenn sich das Melanom bereits im Körper ausgebreitet hat. Die Metastasen lassen sich nur schwer behandeln, noch vor einigen Jahren überlebten die Patienten kaum länger als neun Monate.

Hoffnungsträger: Das zielgerichtete Medika­ment Vemurafenib bekämpft Melanome. (Quellen: Skin Cancer Foundation, Boghog2 )

Heute haben sich die Aussichten wesentlich verbessert. Krebsforscher fanden eine Schwachstelle des Tumors, die die Entwicklung von zielgerichteten Medikamenten ermöglichte. Drei dieser Medikamente sind seit 2012 in Europa auf den Markt gekommen, weitere werden in klinischen Studien getestet1. Viele Patienten profitieren von der Behandlung, in den ersten Monaten haben sie eine fast durchschlagende Wirkung. Doch leider ist diese noch nicht von Dauer.

Im Jahr 2002 entdeckten britische Forscher, dass in etwa 70 % aller Melanome die gleiche Mutation in einem Gen namens BRAF auftritt. BRAF ist Teil einer Signalkette, die das Wachstum der Zellen steuert. Der Austausch eines einzelnen DNA-Buchstabens führt dazu, das aus BRAF ein Krebsgen (oder Onkogen) wird: Das Wachstums-Signal wird von da an ständig ausgesendet. Die Zellen beginnen sich unkontrolliert zu vermehren - Hautkrebs ist die Folge.

Es dauerte bis 2008, bevor Forscher einen wirksamen Hemmstoff entdeckten. Die Substanz mit dem Namen Vemurafenib blockiert zielgerichtet nur BRAF-Varianten mit einer bestimmten Mutation, die als BRAF (V600E) bezeichnet wird. Sie ist etwa in der Hälfte aller Melanome zu finden.

Die ersten klinische Studien übertrafen alle Erwartungen: Die Melanome bildeten sich rasch zurück, manchen Patienten ging es fast über Nacht besser. In einer Studie von 2010 sprachen 26 von 32 Patienten auf Vemurafenib an, bei manchen verschwand der Hautkrebs inklusive der Metastasen sogar vollständig. Die amerikanische Gesundheitsbehörde reagierte schnell erteilte dem Wirkstoff bereits ein Jahr später die Zulassung. In Europa ist Vemurafenib seit 2012 unter dem Handelsnamen Zelboraf auf dem Markt. Der vergleichbare Wirkstoff Dabrafenib (Handelsname Tafinlar) folgte im August 2013.

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Doch so leicht lassen sich Melanome nicht besiegen. Ein zielgerichteter Wirkstoff, der nur an einer einzelnen Stelle angreift, kann schnell seine Wirkung verlieren: Die Mutation in einem anderen Onkogen kann die Blockade durch das Medikament umgehen. Dies passiert auch bei Vemurafenib und Dabrafenib. Nach etwa sechs Monaten werden die Krebszellen resistent, und das Melanom kehrt zurück.

Aber auch die Forscher waren damit noch nicht geschlagen. Die ersten Erfolge hatten eindeutig gezeigt, dass der Signalweg über BRAF wichtig für das Wachstum des Melanoms war. Also entwickelten die Forscher eine zweite Substanz, die den Signalweg an einer anderen Stelle hemmt. Der Wirkstoff Trametinib (Handelsname Mekinist) kam im April 2014 auf den europäischen Markt. Die Kombination der beiden zielgerichteten Wirkstoffe Trametinib und Dabrafenib hält den Hautkrebs deutlich länger in Schach. Aber auch hier entwickeln die Krebszellen nach etwa 14 Monaten eine Resistenz, und die Wirkung der Medikamente geht verloren.

Davon unabhängig gibt es einen zweiten Fortschritt in der Krebstherapie, die auch Hoffnung für Melanome weckt. Das Immunsystem kann Krebs effizient bekämpfen, doch viele Tumore haben einen Weg gefunden, um diesen Angriff fast vollständig zu unterdrücken. Checkpoint-Inhibitoren lösen diese Bremse, die Immunzellen werden wieder aktiv und zerstören einen Großteil der Krebszellen. Auch hier sind die ersten Erfolge ermutigend: Der Wirkstoff Ipilimumab (Handelsname Yervoy) verdoppelt die Überlebensrate, und der Wirkstoff Pembrolizumab (Handelsname Keytruda) lässt die Melanome in der Hälfte der Patienten verschwinden.

Noch bleibt Hautkrebs eine Krankheit, die oftmals tödlich endet. Aber die neuesten Entwicklungen machen Mut: Krebsforscher verfügen nun über ein ganzes Arsenal von zielgerichteten Medikamenten, die Melanome wirksam bekämpfen. Die Kombination mehrerer Medikamente könnte es dem Krebs unmöglich machen, die gefürchteten Resistenzen auszubilden. In Zukunft könnte dies dem Hautkrebs seinen Schrecken nehmen.

1 H. Hoag, A chance of survival, Nature November 2014 (link)
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Hoffnungsträger: Das zielgerichtete Medika­ment Vemurafenib bekämpft Melanome. (Quellen: Skin Cancer Foundation, Boghog2 )

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Kurz und knapp 

  • viele Melanome weisen eine Mutation in dem Onkogen BRAF auf
  • zielgerichtete Therapien hemmen BRAF und damit das Wachstum des Hautkrebs
  • Krebszellen werden bald resistent gegen einzelne zielgerichtete Medikamente
  • Immuntherapien bilden eine weitere Option bei der Bekämpfung von Melanomen
  • die Kombination von verschiedenen Therapien könnte Hautkrebs heilbar machen