CAR - künstlicher Rezeptor aus dem Baukasten

     

Ein künstlicher Rezeptor hilft Immunzellen bei der Abwehr von Krebs: Der chimeric antigen receptor (CAR) kombiniert dazu Bausteine, die aus natürlichen Proteinen stammen.

Das Immunsystem ist eine mächtige Waffe im Kampf gegen Krebs - doch manchmal verliert es sein Ziel aus den Augen. Der Tumor wird quasi unsichtbar. Wo die Natur nicht mehr weiterkommt, fanden Forscher einen Ausweg: Sie konstruierten einen künstlichen Rezeptor, der die Immunzellen zurück auf die Spur der Krebszellen führt.

Das Resultat ist beeindruckend. Dieser Rezeptor - bekannt über die Abkürzung CAR - drängt manche Formen von Blut- und Lymphdrüsenkrebs fast vollständig zurück. Manche todkranke Patienten gewinnen viele Jahre zusätzlicher Lebenszeit. Ärzte reagieren fast schon enthusiastisch, allein im Jahr 2016 starteten sie fast 70 neue klinische Studien1. Auch Pharmaunternehmen dringen mit Macht auf dieses zukunftsträchtige Gebiet.

Wandelbar wie die Chimäre

Von einer Wundertherapie ist der CAR allerdings noch weit entfernt - seine Wirksamkeit konnte er bislang nur bei eher seltenen Formen von Krebs beweisen. Und die Nebenwirkungen sind so schwerwiegend, dass immer wieder Todesfälle zu beklagen sind4.

Chimaeric antigen receptor (CAR)

Diese Probleme könnten jedoch lösbar sein. Das Bauprinzip des CAR eröffnet zahlreiche Möglichkeiten: Wie die mythische Chimäre, ein aus vielen Tieren zusammengesetztes Fabelwesen, vereint dieser neue Rezeptor Eigenschaften, die die Natur auf unterschiedliche Proteine verteilt hat. Chimeric antigen receptor - der vollständige englische Name weist auf dieses Merkmal hin.

Ein CAR wird dadurch höchst flexibel: Forscher suchen sich gewünschte Eigenschaften aus dem Immunsystem und kombinieren sie wie Bausteine aus dem Steckkasten. Drei derartige Module bilden das Grundgerüst eines CAR: Das erste dient zum Aufspüren des Tumors - es erkennt die Oberfläche von Krebszellen und heftet sich fest an ihr an. Dieses Erkennungsmodul war ursprünglich Teil eines Antikörpers, den das Immunsystem als natürliche Abwehr gegen den Krebs hervorgebracht hat.

Ein CAR aktiviert T-Zellen

Das zweite Modul verankert den CAR in der Membran von Immunzellen. Diese sogenannte Transmembrandomäne sorgte auch für die richtige Orientierung der Module: Das Erkennungsmodul zeigt nach außen, und ein kurzer Abstandshalter stellt die richtige Distanz ein, um optimal an Krebszellen andocken zu können.

Das dritte Modul befindet sich im Inneren der Zelle. Es ist abgeleitet von dem Signalmolekül CD3ζ, das die T-Zellen des Immunsystems aktivieren kann: Diese spielen eine zentrale Rolle bei der Bekämpfung von Erregern - und von Krebs.

Um seine Wirkung zu entfalten, muss der CAR in die T-Zellen eines Krebspatienten eingeschleust werden. Dies erfolgt mit Hilfe von sogenannten viralen Vektoren, eine Methode, die in der Gentherapie weite Anwendung findet. Am Ende entstehen die CAR-T-Zellen, die über das Erkennungsmodul des Rezeptors an den Krebs andocken und dann über das Signalmodul aktiviert werden.

Drei Generationen von CAR-T-Zellen

Diese Grundversion des CAR - heute als erste Generation bezeichnet - erwies sich in Labortests als äußerst wirksam. Mit großen Hoffnungen wurde er im Jahr 2008 erstmals am Menschen getestet - und enttäuschte auf ganzer Linie. Die CAR-T-Zellen überlebten nicht lange im Körper der Patienten, im Kampf gegen den Krebs erwiesen sie sich als wirkungslos. Offenkundig fehlte noch eine wichtige Komponente.

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Die Forscher erweiterten den Rezeptor daher um ein weiteres Modul. Das Signal über CD3ζ aktiviert die T-Zellen oftmals nicht vollständig - ein zweites, sogenanntes kostimulatorisches Signal gibt dann den entscheidenden Impuls. Und so enthielt der Rezeptor nun zwei Signalmodule: Neben CD3ζ auch eines aus dem kostimulatorischen Molekül CD28. Drei Studien testeten diesen CAR der zweiten Generation im Jahr 2011 - und erzielten erstmals überzeugende Erfolge2.

Noch eine Reihe weiterer Module wurden seitdem für den CAR getestet. Kostimulatorische Moleküle haben unterschiedliche Auswirkungen auf das Verhalten der T-Zellen: Während der Rezeptor CD28 eine rasche Vermehrung begünstigt, kann der Rezeptor 4-1BB das langfristige Überleben erleichtern3. Um diese Eigenschaften zu vereinen, werden manche Rezeptoren nun mit zwei kostimulatorischen Modulen ausgestattet - bekannt als dritte Generation des CAR.

Neue CAR-Varianten in der Entwicklung

Die Entwicklung ist damit noch lange nicht am Ende. Beständig versuchen Forscher, alle Bestandteile des CAR weiter zu verbessern. Das schließt auch das Erkennungsmodul mit ein: Bei Blutkrebs bindet es sehr fest an Krebszellen, um sie möglichst effizient aus dem Körper zu entfernen.

Eine feste Bindung kann bei anderen Krebsarten jedoch von Nachteil sein - sie erhöht die Gefahr von gefährlichen Nebenwirkungen. Forscher experimentieren hier mit Antikörper-Fragmenten, die einen Kompromiss zwischen effizienter Krebsbekämpfung und geringen Nebenwirkungen erzielen.

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Manche Forscher wollen sogar ganz auf den Antikörper im Erkennungsmodul verzichten. Als Ersatz dient der natürliche Rezeptor CD16: Dieser erkennt die Krebszellen nicht direkt, sondern bindet an Antikörper, die Ärzte für die Bekämpfung von Krebs verabreichen5. Diese indirekte Erkennung hat den Vorteil, dass Ärzte sich bei jedem Patienten neu entscheiden können, welcher Antikörper am besten zu der Erkrankung passt. Der CAR gewinnt damit zusätzlich an Flexibilität.

Ein anderer Ansatz sieht zwei unterschiedliche CARs vor, die den Krebs noch zielgenauer bekämpfen sollen6. Dies hilft vor allem bei soliden Tumoren, die sich oft kaum von gesundem Gewebe unterscheiden. Auch hier ist das Bauprinzip des CAR von Vorteil - die einzelnen Module können problemlos auf zwei Rezeptoren aufgeteilt werden.

Weniger Nebenwirkungen, mehr Sicherheit

Die erste Variante des CARs kombiniert dann etwa ein Erkennungsmodul A und das Signalmodul CD3ζ, die zweite Variante ein Erkennungsmodul B und das kostimulatorische Modul. Die CAR-T-Zellen werden nur dann aktiviert, wenn beide CARs gleichzeitig an die Krebszelle binden, und die Gefahr von Nebenwirkungen wird deutlich verringert.

Noch mehr Sicherheit verspricht ein Konzept, mit dem ein CAR beliebig an- oder ausgeschaltet werden soll7. Auch hier wird der CAR in zwei Komponenten gespalten, die nur zusammenfinden und aktiv werden können, wenn Ärzte dem Patienten einen speziellen Wirkstoff verabreichen. Wie über eine Fernsteuerung könnten Ärzte damit die Aktivität der CAR-T-Zellen kontrollieren.

Forscher erweitern ihr Arsenal an CARs beständig weiter, und das wird auch nötig sein: Krebs hat sich bislang als zäher Gegner erwiesen, der jedem Angriff geschickt ausweichen kann. Die Erfolge bei Blutkrebs sind ein hoffnungsvoller Anfang, doch die wirklichen Hürden lauern bei soliden Tumoren. Forscher werden noch viele weitere Varianten des künstlichen Rezeptors testen müssen, bevor CAR-T-Zellen die in sie gesetzten Hoffnungen erfüllen können.

1 A. Bersenev, Total number of CAR cell therapy trials listed in databases, Cell Trials, Januar 2017 (link)
2 Oluwole und Davila, At The Bedside: Clinical review of chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy for B cell malignancies, Journal of Leukocyte Biology, September 2016 (link)
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Chimeric antigen receptor (CAR)

Ein CAR besteht aus mindestens drei Modulen. Die Entwicklung wird durch drei Generationen gekennzeichnet, die sich in der Zahl und Art der Module unterscheiden.
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Kurz und knapp 

  • CAR ist die Abkürzung für chimeric antigen receptor
  • ein CAR ermöglicht T-Zellen die Erkennung und Bekämpfung von Krebs
  • ein CAR enthält mindestens drei Module, die von natürlichen Proteinen stammen
  • das Erkennungsmodul dockt an Krebszellen an und nutzt dafür ein Fragment von natürlichen Antikörpern
  • Signalmodule nutzen unterschiedliche Signalmoleküle, um die CAR-T-Zellen zu aktivieren
  • das Bauprinzip des CAR ermöglicht die flexible Kombination von unterschiedlichen Modulen
  • CAR-T-Zellen konnten ihre Wirksamkeit bislang nur bei bestimmten Formen von Blutkrebs beweisen
  • Forschern entwickeln viele neue CAR-Varianten, die auch die Therapie von soliden Tumoren ermöglichen sollen