Assoziationsstudien:
Krankheits-Genen auf der Spur

In Kürze
Es ist die Stecknadel im Heuhaufen: Wer die genetischen Ursachen von Krankheiten sucht, wird mit mehr als 20 000 möglichen Kandidaten konfrontiert. Jedes Gen des menschlichen Erbguts kommt als Übeltäter in Frage. Bis vor kurzem hat es Jahre gedauert, um ein einziges Krankheits-Gen zu lokalisieren.
Assoziationsstudien verknüpfen Krankheiten-Risiken mit kleineren Abschnitten des Chromomosoms. Die beteiligten Gene können so aufgespürt werden. (Quelle: D. Leja, T. Manolio)
Der Fortschritt der Genomforschung hat dies nun erheblich beschleunigt: Tausende Patienten können gleichzeitig untersucht und miteinander verglichen werden - selbst geringen genetischen Einflüssen kommt man so auf die Spur.
Diese Assoziationsstudien - sie assoziieren Krankheiten mit Merkmalen des Genoms - müssen viele Personen umfassen, um eine zuverlässige statistische Auswertung zu ermöglichen1. Mindestens tausend, besser noch zehntausend Patienten und eine gleich große Zahl von Kontrollpersonen werden benötigt.
In dem Erbgut aller Beteiligten wird nach genetischen Markierungen gefahndet, den single nucleotide poly­morphisms (SNPs). Taucht ein einzelnes SNP auffällig oft in kranken Personen auf, hat man eine heiße Spur entdeckt. Das Krankheits-Gen ist damit zwar noch nicht identifiziert, doch weiß man nun, an welcher Stelle des Genom es zu suchen ist. Das reduziert die Zahl der in Frage kommenden Gene drastisch.
Die Zahl der veröffentlichten Assoziationsstudien nimmt stetig zu. (Quelle: T. Manolio)

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In Kürze

  • Assoziationsstudien vergleichen das Erbgut von erkrankten und gesunden Personen, um die genetischen Ursachen dieser Krankheiten aufzuspüren
  • die Krankheits-Gene können nicht direkt identifiziert werden, sondern nur deren Position im Genom
  • 538 Krankheiten und Eigenschaften konnten so mit knapp 4900 Genom-Markern in Verbindung gebracht werden
  • die bekannten Risikofaktoren machen bislang jedoch nur einen kleinen Teil des Gesamtrisikos aus
Die Erfolge der Studien können sich sehen lassen: Knapp 4900 SNPs wurden mit 538 Krankheiten oder Eigenschaften assoziiert2. Viele der Resultate kamen überraschend, da die auffälligen Abschnitte nur unbekannte Gene enthielten oder solche, die nie zuvor mit Krankheiten in Verbindung gebracht wurden. Das ist der große Vorteil dieser Studien: Man benötigt kein Vorwissen, um zum Ziel zu kommen.
Doch medizinische Konsequenzen hatten diese Erkenntnisse bislang kaum. Bei Herzerkrankungen wurden Dutzende Kandidaten identifiziert, aber keiner ermöglichte eine Therapie, eine bessere Risikovorhersage oder auch nur ein tieferes Verständnis des Krankheitsverlaufs3.
Der Kern des Problems: Die bislang bekannten Risikofaktoren machen meist nur weniger als 1 % des vererbten Gesamtrisikos aus4. Jeder Faktor für sich allein richtet wenig aus, und erst das Zusammenspiel hunderter Gene bildet jene Merkmale aus, die wir von unseren Eltern geerbt haben. So müssen etwa 180 SNPs analysiert werden, um nur 10 % der vererbten Körpergröße zu erklären5.
Der Weg zu einer Therapie ist steinig: Dazu muss erst bestimmt werden, wie Kandidaten-Gene die jeweilige Krank­heit auslösen. Tierversuche sind aufwändig, zeitraubend - und führen oft nicht weiter: Nicht jede menschliche Krankheit hat ein Gegenstück in der Maus. Die Stammzell-Technologie könnte hier weiter helfen, denn iPS-Zellen ermöglichen die Untersuchung von Erbkrankheiten im Labor6. Doch diese Methode steckt noch in den Kinderschuhen.
Die Untersuchung von chronischen Hepatitis C-Infektionen lieferten bislang das einzige Erfolgserlebnis: Ein einzelnes SNP verrät, wie gut die Standard-Therapie dieser chronischen Krankheit anschlägt. Die Therapie hat so schwere Neben­wirkungen, dass viele Patienten sie vorzeitig abbrechen oder gar nicht erst mit ihr anfangen wollen. Ein einfacher Gentest kann nun die Entscheidung wesentlich erleichtern. Doch dieser Erfolg wird wohl nur von kurzer Dauer sein. Neue, bessere Medikamente sind in der Entwicklung, deren Wirkungen unabhängig von dem beschrieben SNP sind7.
Man wird also noch einige Zeit warten müssen, bis die Ergebnisse der Assoziationsstudien die Medizin spürbar verbessern. Die Vorhersage von Krankheitsrisiken wird vielleicht ein Wunschtraum bleiben: Selbst Studien mit Hunderttausenden von Leuten - also momentan unbezahlbare Studien - könnten vermutlich noch nicht einmal die Hälfte des vererbten Risikos bestimmen8.
Doch Assoziationsstudien werden dazu beitragen, die Ursachen und den Verlauf vieler Krankheiten besser zu verstehen9. Und die meisten Forscher sind sich sicher, dass dies lang­fristig zu neuen Medikamente und Therapien führt.
Die Verknüpfung von Krankheit und Genom - das Ziel der Assoziationsstudien - könnte auch der personalisierten Medizin zum Durchbruch verhelfen. In Zukunft verordnen Ärzte vielleicht eine Therapie, die auf das Genom der Patienten zugeschnitten ist. Spätestens dann werden sich auch die Mühen und Kosten der Assoziationsstudien gelohnt haben.
1 Baker, Nature 2008, vol. 451, pp. 516-8 (link)
2 Hindorff et al., A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies, (link) Stand August 2011
3 Couzin-Frankel, Major Heart Disease Genes Prove Elusive, Science 2010, vol. 328, pp. 1220-1 (link)
4 McCarthy et al., Human Molecular Genetics 2008, vol. 17, pp. R156-65 (link)
5 Lango Allen et al., Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human height, Nature 2010, vol. 467, pp. 832-8 (link)
6 Zhu et al., Investigating monogenic and complex diseases with pluripotent stem cells, Nature Reviews Genetics 2011, vol. 12, p. 266-75 (link)
7 A. Maxmen, Playing the odds, Nature 2011, vol. 472, p. S9-10 (link)
8 Park et al., Estimation of effect size distribution from genome-wide association studies and implications for future discoveries, Nature Genetics 2010, vol. 42, pp. 570-5 (link)
9 International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Wellcome Trust Case Control Consortium, Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis, Nature 2011, vol. 476, pp. 214-9 (link)
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